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霉酚酸酯

口服吸收迅速,吸收率平均为94.1%。单剂口服后约40min~1h血浆药物浓度达高峰,血浆蛋白结合率高达98%,只有少量游离的MPA发挥生物学活性。

霉酚酸酯 (Mycophenolate mofetil, MMF)是霉酚酸(mycophenolic acid, MPA)的酯类衍生物,现通称吗替麦考酚酯(商品名:骁悉 CellCept),具有独特的免疫抑制作用和较高的安全性。MPA经肝代谢,绝大部分代谢产物随胆汁排入小肠,在肠道细菌作用下重新转化为MPA,经门脉入血形成肝肠循环,约10~12h出现第二次血药浓度高峰,t1/2为16~17h。代谢产物主要经肾排出,严重肾功能不全者应减少MMF用量。

MMF口服后在体内迅速水解为活性代谢产物MPA, MPA通过抑制嘌呤核苷酸从头合成途径的关键限速酶-次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶(inosine monophosphate dehydrogenase, IMPDH),使鸟嘌呤核苷酸的合成减少,因而能选择性抑制T、B淋巴细胞的增殖和功能。与cyclosporin不同,MMF能抑制EB病毒诱导的B淋巴细胞增殖,降低淋巴瘤的发生。

药代动力学

口服后迅速大量吸收,并代谢为活性成份 MPA 。口服平均生物利用度为静脉注射的 94%( 根据 MPA 曲线下面积 ) ,口服后在循环中测不出 MMF 。肾移植病人口服 MMF ,其吸收不受食物影响,但进食后血 MPA 峰值将降低 40% 。由于肠肝循环作用,服药后 6-12 小时将出现第二个血浆 MPA 高峰,与消胆胺同时服用将使 MPA 曲线下面积减少约 40% ,表明 MPA 通过肠肝循环的量很多。在临床有效浓度下, 97% 的 MPA 与血浆蛋白结合。 MPA 主要通过葡萄糖醛酸转移酶,代谢成 MPA 的的酚化葡萄糖苷糖 (MPAG) , MPAG 无药理活性。 MMF 代谢成的 MPA 有极少量 (<1%) 从尿液排出,多数 (87%) 以 MPAG 的形式从尿液排出。移植后近期内 (<40 日 ) ,平均曲线下面积 (AUG) 和血峰值 (C max ) 比正常志愿者和移植肾功能稳定的病人约低 50%。单剂研究显示,严重的慢性肾功能损害 ( 肾小球滤过率 <25 mL/ 分 /1.73 m 2 ) 。 MPA 曲线下面积比正常志愿者和轻度肾功能损害病人高 25-75% 。同样情况下, MPAG 曲线下面积高 3-6 倍,与 MPAG 主要由肾脏排出一致。尚未进行严重慢性肾功能损害病人的 MMF 多次剂量药物动力学研究。移植手术后,肾功能延迟恢复的 MPA 0-12 小时曲线下面积与无肾功能延迟恢复的者无显著差异。但无活性成分的 MPAG ,其 0-12 小时曲线下面积比肾功能正常恢复病人高 2-3 倍。在酒精性肝硬化志愿者,肝脏实质疾病对 MPA 的糖苷酸化过程相对无影响,严重的胆道损害,如原发性胆性肝硬化,可能对这一过程产生影响。

预防同种肾移植病人的排斥反应及治疗难治性排斥反应,可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。

1.器官移植主要用于肾脏、肝脏及心移植,能显著减少急性排斥反应的发生。

2.自身免疫性疾病用于银屑病和类风湿性关节炎疗效较好,对系统性红斑狼疮血管炎、重症IgA肾病也有一定效果。

3.卡氏肺囊虫病由于MMF抑制了卡氏肺囊虫生长需要的IMPDH的活性,因此,MMF有预防卡氏肺囊虫感染的作用。

预防排斥剂量 应于移植 72 小时内开始服用。肾移植病人服用推荐剂量为 1 g , 1 日 2 次。口服 2 g/ 日比口服 3 g/ 日安全性更高。

治疗难治性排斥反应 在临床试验中,治疗难治性排斥的推荐剂量为 1.5 g/ 次, 2 次 / 日。如果发生中性粒细胞减少 (中性粒细胞计数绝对值小于 1.3 x 10 3 /mL) ,应停药或减量。对有严重慢性肾功能损害的病人 ( 肾小球滤过率小于 25 mL/ 分 /1.73 m 2 ) ,应避免超过 1 g/ 次,每日 2 次的剂量 ( 移植后即刻使用除外 ) 。对这些病人应仔细观察。对移植后肾功能延期恢复的病人不需要作剂量调整。

MMF与azathioprine和cyclosporin相比,最大的优点是无明显的肝肾毒性。常见不良反应有胃肠道反应,表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等,通过调整剂量即可减轻;贫血和白细胞减少,多为轻度,通常发生在30~120d,大部分病例在停药一周后可得到缓解;机会感染轻度增加;可能诱发肿瘤。动物试验证明MMF有致畸作用,而且MMF可分泌到乳汁中,因而育龄妇女应用时要注意避孕。

对 MMF 或 MPA 发生过敏反应的病人不能使用本药。

服用本药的病人在第一个月每周 1 次进行全血细胞计数,第二和第三个月每月 2 次,余下的一年中每月 1 次,如果发生中性粒细胞减少 ( 中性粒细胞绝对计数小于 1.3 x 10 3 /uL) 时,应停止或减量使用本药,并对这些病人密切观察。

严重慢性肾功能损害 ( 肾小球滤过率小于 25 mL/ 分 /1.73 m 2 ) 的病人服用单剂量后,血浆 MPA 和 MPAG 的曲线下面积比轻度肾功能损害的病人及健康人高。应避免使用超过 1 g/ 次,每日 2 次的剂量,并且应对这些病人密切观察。

肾移植后肾功能恢复的病人,平均 0-12 小时 MPA 曲线下面积与正常恢复病人相仿。但 MPAG 的 0-12 小时曲线下面积前者比后者高 2-3 倍。对这些肾功能延迟恢复的病人无须作剂量调整,但应密切观察。

接受免疫抑制疗法的病人常使用联合用药方式。本药作为联合应用免疫抑制药物时,有增加淋巴瘤和其它恶性肿瘤 ( 特别是皮肤瘤 ) 发生的危险。这一危险性与免疫抑制的强度和持续时间关,而不是与某一特定药物有关。免疫系统的过度抑制也可能导致对感染的易感性增加。临床试验中,本药已与以下药物联合应用 :抗淋巴细胞球抗体、环孢素和皮质激素类药物,以预防排斥反应和治疗难治性排斥反应。

孕妇及哺乳期妇女用药

动物实验中发现本药有致胎儿畸形的可能。尽管还未对孕妇作充分和良好的对照研究,只有在本药的潜在优点超过对胎儿的潜在危险时方予应用。应在妊娠试验阴性后,才开始服用本药。服用本药期间,应采取有效避孕措施。对大鼠的研究发现 MMF 可通过乳汁分泌,是否可从人乳中分泌骁尚不清楚,并且, MMF 能对哺乳期婴儿可能有潜在的严重副作用,应根据 MMF 对于母亲的重要性作出用药决定。

【儿童用药】

儿童使用该药的安全性和有效性尚未确证。

【老年患者用药】

不能与硫唑嘌呤同时使用,对这两种药物的同时使用尚未进行试验。

已注意到消胆胺能显著减少 MPA 线曲下面积。

本药不应与能干扰肠肝再循环的药物同时使用,因这些药物可能会降低本药的药效。

和阿昔洛韦同时服用时, MPAG 和阿昔洛韦 的血浆浓度较两种药物单独服用时为高。当肾功损害时, MPAG 和阿昔洛韦的血浆浓度都升高。这两种药物竞争性地通过肾小管排出,可能会进一步增加两种药物的浓度。

制酸药物和氢氧化镁以及氢氧化铝 :同时服用制酸剂时, MMF 的吸收减少。

消胆胺 :健康人先期服用消胆胺 4 g/ 次,每日 3 次, 4 日后给予单剂量 MMF 1.5 g , MPA 的曲线下面积减少 40% 。

环孢素 A 的药物动力学不受 MMF 的影响。

更昔洛韦 :未观察到 MMF 和静脉注射更昔洛韦之间有药物动力学的交叉作用。

口服避孕药 :目前尚未发现 MMF 和口服避孕药 1 mg 炔诺酮 /35 ug炔雌醇之间有相互影响。但这只是单次剂量研究所得出的结论,并不能排除长期服用本药后改变口服避孕药的药物动力学的可能性。这可能导致口服避孕药的药效降低。

磺胺甲基异唑 :对 MPA 的生物利用度无影响。

其它药物 :给猴子同时服用丙磺舒和 MMF ,可使血浆 MPAG 曲线下面积增加 3 倍。为此,其它经肾小管排出的药物可与 MPAG 竞争,从而使血浆 MPAG 或这些药物的浓度升高。

在人类尚无 MMF 剂量过大的报道。血透不能清除 MPA ,而当 MPA 血浆浓度极高时 (>100 ug/mL) ,能清除小部分 MPAG 。 MPA 可通过药物排出增加 ( 如给予消胆胺 ) 而得到清除。

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