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ALS

AlS病,全称叫“肌肉萎缩性侧面硬化病”,英国人也叫“运动神经细胞病”。这是无法治愈而且致命的病。史蒂芬霍金也是得这种病。ALS病(肌萎缩性侧索硬化症)是一种运动神经元疾病,常在病后3~5年内死亡。多数国家ALS的患病率为5/10万~7/10万(3),高的可达40/10万,太平洋关岛地区为该病的高发区,中国尚无较准确的统计资料。发病年龄(成人型)20~80岁,平均57岁,男患者倍于女性。据统计,约5%~10%的ALS为家族性,称为家族性肌萎缩侧索硬化症(FALS),多呈常染色体显性遗传,亦有少部分呈常染色体隐性遗传。散发性和家族性病例的临床表现相似,只是家族性病例起病年龄多早于散发性。儿童期起病者,平均发病年龄约为8岁,最小者仅为9个月,儿童期起病者多为常染色体隐性遗传,但其寿命可较长。

肌萎缩侧索硬化症是累及上运动神经元(大脑、脑干、脊髓),又影响到下运动神经元(颅神经核、脊髓前角细胞)及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪。ALS及FALS的诊断目前主要依赖临床表现及家族史(FALS),以肌肉无力、肌肉挛缩、肌束颤动以及萎缩为主要临床表现,该病会影响咽喉部肌肉,使患者出现言语和吞咽困难;亦可累及呼吸肌,导致呼吸困难而死亡。起病隐袭,进展缓慢,以40岁以后多见。本病病因不明,一般发病数年内死亡。现代西医学尚无有效措施阻止本病的进展。目前运动神经元病的早期诊断仍有一定的困难,误诊的情况常见。

ALS病通常以手肌无力、萎缩为首发症状,一般从一侧开始以后再波及对侧,随病程发展出现上、下运动神经元混合损害症状,称肌萎缩侧索硬化症。一般上肢的下运动神经元损害较重,但肌张力可增高,腱反射可活跃,并有病理反射,当下运动神经元严重受损时,上肢的上运动神经元损害症状可被掩盖。迄今还不知道确切的肌萎缩侧索硬化症致病原因。 归纳可能有关的因素有以下各种可能:

1.遗传因素:此类病人占全部运动神经元疾病患者大约5~10%,但无法解释散发性病人的原因。

2.毒性物质:比如(Pb)、锰(Mn)等重金属中毒;过多激活性胺基酸(excitotoxicaminoacids)及自由基(freeradicals)的刺激造成运动神经元的死亡

3.自体免疫:由不明的因子激活的人体的免疫反应去对抗运动神经元,造成运动神经元的死亡。

4.病毒的侵犯:有人提出运动神经元的伤害有可能类似小儿麻痹病毒侵犯运动神经元的结果。

5.神经营养或生长激素的缺乏:目前在体外贾验结果发现运动元的存活必须依赖某些激素比如BDNF,FGF,CNTF,IGF-2及NT3-5等等。

1病毒感染学说

很早就提出慢病毒感染学说,但由于始终无确切证据证明ALS病人神经系统内存在慢病毒而几乎被放弃,1985年后该理论再度被提出。脊髓灰质炎病毒对运动神经元有特殊的选择性,似提示ALS可能是一种非典型的脊髓灰质炎

病毒感染所致,但至今尚无从病人脑脊髓组织及脑脊液中分离出脊髓灰质炎病毒包涵体的报道。亦有提出人类免疫缺陷病毒(HIV)可能损害脊髓运动神经元及周围神经引起运动神经元病。在动物实验中,应用ALS病人脑脊液组织接种至灵长类动物,经长期观察,未能复制出人类ALS的病理改变,未能证明ALS是慢病毒感染所致。 2中毒学说

某些金属如等对神经元有一定的毒性。在某些ALS的高发地区水及土壤中的铅含量增高。以铅等金属进行动物中毒实验,发现这些动物可出现类似人类ALS的临床及病理改变,只是除有运动神经元损害外,尚有感觉神经等的损害。此外,在有铜/锌超氧化物歧化酶(Cu/Zn-SOD即SOD-1)基因突变的FALS病人中,由于SOD酶的稳定性下降,体内可能产生过多的Cu和Zn,这些贮积的金属成份可能对神经元有毒性作用。而总的来说,尚无足够的证据说明人类ALS是由这些金属中毒所致的。

3自身免疫学说

早在60年代就发现ALS患者血及脑脊液中免疫球蛋白的异常增高,使人们注意到ALS与免疫异常间的关系。近期Duarte等。还发现病人血清单克隆免疫球蛋白较正常人明显升高。Zavalishin等。也证实ALS病人的血清及脑脊液中有抗神经元结构成份的抗体存在,且脑脊液中的含量高于血清。目前研究较多的是ALS与抗神经节苷脂抗体间的关系,神经节苷脂为嗜酸性糖脂,是神经细胞的一种成份,对神经元的新陈代谢和神经元的电活性起调节作用。采用不同技术,报道约10%~15%ALS患者存在有此抗体,这些患者多为下运动神经元受损明显的患者,且研究显示此抗体滴度似乎与病情严重程度有关,但不能证实ALS与抗体的因果关系。还发现ALS病人血清中尚有抗钙通道抗体存在。Smith等在动物实验中发现,75%ALS病人血清IgG能与兔L-型通道蛋白起抗原抗体反应,其强度与ALS病程进程呈正相关。Kimura等也发现ALS病人IgG能特异性地与电压依赖性钙通道亚单位a1亚单位结合。以上实验都证实了ALS病人血清中存在抗电压依赖性钙通道的抗体,此抗体不仅能影响电压依赖性钙通道,还能改变激动剂依赖性钙通道及钙依赖性神经递质的释放。在细胞免疫方面,亦有报道ALS患者CD3、CD8及CD4/CD8比例异常,但对此方面尚无统一的结论。

4兴奋性氨基酸(EAA)学说

检测ALS病人脑组织中谷氨酸含量明显下降,但脑脊液中谷氨酸及天门冬氨酸的水平升高,ALS病人脑组织的突触小体中谷氨酸也有下降,这些发现提示EAA可能与ALS发病有关。Volterra等在体外培养的大鼠皮层星形细胞中,发现氧自由基可抑制谷氨酸摄入,他认为活性氧自由基的形成和EAA系统功能失调在ALS的神经元损伤方面起着重要的作用。

5遗传学说

对遗传学说的研究较为广范和深入,其中包括了核酸异常学说。Siddiqe等以微卫星DNA标记对6个FALS家系进行遗传连锁分析,将FALS基因定位于21号染色体长臂。已确认此区主要包括了SOD-1、谷氨酸受体亚单位GluR5、甘氨酰胺核苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶四种催化酶基因,FALS的发病与SOD-1基因突变关系密切,约20%~50%FALS是由于SOD-1基因突变所致。至今有关FALS发病与SOD-1基因突变的报道中已列出了16种不同的SOD-1点突变,在Deng等的报道中,最常见的SOD-1基因点突变位于外显子1号上GCC→GTC(丙氨酸→缬氨酸),这在其研究的8个家系中均有发现,另外还有其他14个点突变位于外显子2、4和5号上,但均较少见。SOD-1基因突变所致的FALS患者,其红细胞内的SOD-1活性下降约50%~60%,而FALS基因携带者(症状前患者)红细胞内SOD-1活性也明显降低。在日本对2个FALS家系的研究中发现患者红细胞内SOD-1活性下降仅20%,且临床症状进展缓慢,存活期也较长,经分析其SOD-1基因点突变较特殊,为组氨酸→精氨酸置换。另外除红细胞内SOD-1活性下降外,淋巴母细胞及脑组织中SOD-1活性也降低。针对散发型ALS(SALS)是否与SOD-1基因突变有关,各研究结果不一,Jones等检测发现有7%(4/57例)SALS有此基因突变,而Bowling等检测11例SALS患者SOD-1活性无明显变化。

肌萎缩侧索硬化症是累及上运动神经元(大脑、脑干、脊髓),又影响到下运动神经元(颅神经核、脊髓前角细胞)及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪。本病特点是脊髓前再细胞和锥体束同时受累,出现广泛的肌萎缩、肌束震颤,同时存在锥体束征。 1.40岁以上的中老年多发,男女之比约3:2,缓慢起病,进行性发展。

2.以上肢周围性瘫痪,下肢中枢性瘫痪,上下运动神经元混合性损害的症状并存为特点。

3.球麻痹症状,后组颅神经受损则出现构音不清、吞咽困难,饮水呛咳等

4.多无感觉障碍。

颅神经:除球麻痹外,可有舌肌萎缩,舌肌纤颤,强哭强笑,情绪不稳等。上肢多见远端为主的肌肉萎缩,以大小鱼际肌、骨间肌为著,同时伴有肌束颤动,感觉正常。双下肢呈痉挛性瘫痪,肌张力增高,腱反射亢进,双侧病理反射阳性。呼吸肌受累则出现呼吸困难。

1.腰穿脑脊液检查:压力及成分多正常。

2.血清磷酸肌酸激酶可增高,乙酰胆碱酯酶增高。

3.肌电图:可见纤颤电位,巨大电位,运动神经传导速度多正常。

4.MRI:可见与临床受损肌肉相应部位的脊髓萎缩变性等。

有时需与颈椎病、高颈段肿瘤、脊髓蛛网膜炎等鉴?。 无有效疗法,以对症为主。

无有效疗法,以对症为主。

一、呼吸困难者,吸氧,必要时辅助呼吸。

二、吞咽困难者鼻饲或静脉高营养,维持营养及水电解质平衡。

三、神经营养药物:胞二磷胆碱250-500mg,肌生射液4ml,三磷酸腺苷20-40mg、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)1600u、肌注1-2次/d,美络宁(三磷酸胞苷二钠)20mg肌注,1次/d。

四、安坦2mg3次/d或妙钠50-100mg/d口服可减轻或改善上运动神经元损害引起的肌肉痉挛,肌张力增高。

五、并发症防治,防止关节强直挛缩坚持适当体育锻练和理疗。防止肺部感染

家族性运动神经细胞疾病(更具体地说,是家族性肌萎缩侧索硬化,英文简称为是罕见的,仅占运动神经细胞疾病病例的约5%,但却是无法治愈的,通常在发病后5年内导致瘫痪和死亡。现在,在一个小鼠模型中,研究人员发现,涉及肌内注射一种表达vegf(脉管内皮生长因子)的病毒载体的基因疗法,可延缓运动神经细胞退化,使存活时间延长约30%。这种类型的病毒载体可稳定一年以上,说明重复注射也许是不必要的,从而使得基因疗法成为这种慢性病的一种真正有希望的治疗方法。

饮食疗法一:加味健步虎潜丸

黄芪、仙灵脾、鹿筋各100克。海龙、海马、人参、龟版、当归、杭芍、熟地、枸杞、杜仲、川断、菟丝子、锁阳、白术薏苡仁陈皮牛膝木瓜秦艽各30克、蕲蛇3条、炙豹骨9克,补骨脂、知母、黄柏、桂枝、羌活、独活、防风各15克。共为极细末,水泛为丸,3-9克/日2-3次。视年龄、体质及病情增减用量。阴虚火旺者慎用。

饮食疗法二:生髓复痿丸

熟地、桑寄生、淫羊藿、锁阳、巴戟、桂枝、赤芍各100克,黄芪200克、制首乌、补骨脂、骨碎补、续断、党参、白术各120克、蜈蚣10条、鹿角片、马钱子各150克。共为细末,炼蜜为300丸,1丸/日2次。

饮食疗法三:益髓汤

生黄芪熟地鸡血藤各15克,台参、白术当归、白芍、鹿角胶(或鹿角霜)、补骨脂、川断、川牛膝各9克,甘草3克、制龟版、枸杞、菟丝子各12克,盐知母、盐黄柏各6克。

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