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氧化性损伤

活性氧( reactive oxygen species ,ROS) 和活性氮(react ive nit rogen species ,RNS) 是引起蛋白质氧化损伤的重要因素。ROS 和RNS 可以通过多种代谢途径产生,如化学毒物与药物代谢、细胞呼吸、辐射、光照等。ROS/ RNS 具有较高的反应活性,

由自由基介导的蛋白质氧化产物作为体内氧化性损伤的特异性标志物,是近几年自由基生物学研究的热点之一。在细胞内、外环境中, 蛋白质都是自由基和其他氧化剂作用的主要目标。据估计,细胞内的大分子中,由蛋白质清除的自由基占活性自由基总量的50 %~ 75 %。由于某些蛋白质具有较长的半衰期,容易造成氧化性损伤的积累, 因此蛋白质氧化性损伤的形成可能是哺乳动物氧化性损伤的高度敏感指标。

由活性氧引起的蛋白质氧化性损伤与衰老、肿瘤、糖尿病及许多神经退行性疾病的发生相关。蛋白质羰基是目前应用最多的蛋白质氧化性损伤的标志物,体内羰基水平的改变可以反映蛋白质氧化损伤的程度。

很容易快速与细胞内的大分子物质反应,引起与许多病理过程有关的细胞结构的广泛损伤,如膜脂质过氧化、蛋白质及核酸等的氧化损伤。目前的研究表明, 由ROS/ RNS 引起的蛋白质氧化性损伤与衰老及阿尔茨海默症( alzheimer di sease , AD) 、帕金森氏病(parkinson disease , PD) 等神经退行性疾病的发生有关。

蛋白质的氧化分为主链和侧链的氧化。蛋白质主链断裂可以通过SDS2聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱HPLC被迅速检测。但由于生物系统中多种蛋白质的存在以及蛋白酶体的潜在水解修复作用,因此在完整的生物体系中,主链断裂产生的片段几乎不能用来作为蛋白质氧化性损伤的标志物。

蛋白质侧链的氧化有以下几种:

脂肪族氨基酸

自由基和侧链残基反应可以产生多种产物。在O2 存在时,羟自由基及其他自由基都可以氧化蛋白质的脂肪族侧链,形成氢过氧化物、羟基衍生物和羰基复合物。羟基衍生物比较稳定,不易进一步氧化,其中许多已经作为蛋白质氧化的标志物。蛋白质的羰基衍生物是侧链赖氨酸、脯氨酸、精氨酸等通过大量的烷氧自由基和过氧自由基反应形成的,羰基及其衍生物的存在已经被作为由ROS 介导的重要的蛋白质氧化标志物。

芳香族与杂环氨基酸

芳香族与杂环氨基酸中的苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和组氨酸等侧链也很容易被氧化。自由基进攻的主要位点是这些氨基酸残基的芳香环或杂环,结果导致环的氧化或断裂,形成不同的氧化产物。

含硫氨基酸

半胱氨酸和蛋氨酸对几乎所有ROS 都特别敏感。即使在比较温和的条件下,半胱氨酸也可以氧化形成二硫化物,蛋氨酸残基可以氧化为蛋氨酸亚砜残基。尽管半胱氨酸、蛋氨酸残基很容易被氧化,但由于生物体系中含有二硫化物还原酶和蛋氨酸还原酶,可以还原氧化型半胱氨酸和蛋氨酸,使损伤得以修复。因此,半胱氨酸和蛋氨酸的氧化产物不能作为理想的蛋白质氧化性损伤的标志物。同时,修复酶体系活性的高低对氧化损伤水平也有显著影响,特别是在慢性低水平氧应激时,修复过程可以和损伤过程进行竞争,在评价氧化损伤的程度时容易产生错误的结论。

动物实验表明 ,在氧应激时,与幼年动物相比,老年动物对蛋白质的损伤更敏感,并且动物暴露于氧应激状态时所导致的酶的改变与衰老时的变化相似。如在小鼠体内,血浆总蛋白质羰基的含量随着年龄的升高而明显升高。在培养的人成纤维细胞中, 随着成纤维细胞供体年龄的增加,蛋白质羰基含量呈指数增加。而在人的脑组织、晶体及红细胞中,蛋白质羰基含量的增加也与年龄相关。提示衰老过程与蛋白质氧化有关。

越来越多的研究显示抗氧化是预防衰老的重要步骤,因为自由基或氧化剂会将稀薄和组织分解,影响代谢功能,并会引起不同的健康问题。如果能够消除过多的氧化自由基,对于许多自由基引起的及老化相关的疾病都能够预防。

生物类黄酮

生物类黄酮能够有效清除体内的自由基(Free Reaical)及毒素,预防、减少疾病的发生;消炎、抗过敏、广谱抗菌、抗病毒作用。 解除醇中毒、保肝护肝。清热解毒、祛风湿、强筋骨、抗妇女更年期综合症等功效。它们与维生素C有协同效应,可以使维生素C在人体组织中趋于稳定。

维生素E

维生素E是细胞膜内重要的抗氧化物和膜稳定剂。维生素e在维持肌肉组织的正常机构和代谢,特别是在肌肉收缩期间的能量供给和钙离子摄取和释放有着重要的作用。补充维生素 e(400~1,600国际单位/天)可减少由大强度运动或其它情况引起自由基增加对机体的损伤。在高于海平面时,补充维生素 e可防止运动能力的降低。因此,认为在高于海平面训练的运动员补充维生素 e有利于运动成绩的提高。推荐每天补充(d-α-生育酚)维生素e的剂量为: 400~800国际单位。

维生素 C

维生素 c缺乏可大大降低耐力运动能力。补充维生素 c可明显降低运动诱导的氧化应激。补充维生素c的安全剂量是0.5~3.0克/天。推荐每天补充维生素c的剂量为0.5~2.0克。

硒是机体抗氧化系统组成成分谷胱甘肽过氧化物酶的必需成分,适当补硒可提高谷胱甘肽过氧化物酶活力,从而提高机体的抗氧化能力。有人报道给游泳运动员每天补充硒100~150微克可减少体内脂质过氧化,提示补硒对耐力运动员可能有益。建议的补硒剂量为每天100~250微克。

β-胡萝卜素

β-胡萝卜素是维生素a的前体,具有清除自由基的功能,所以β-胡萝卜素对运动时的氧化应激有保护作用。推荐的β-胡萝卜素补充量是每天25,000-100,000国际单位。

辅酶q10

辅酶q是机体中要使用氧的所有细胞的必需成分,因为它是物质氧化产生能量的过程中的氧化磷酸化呼吸链的电子传递体,运动中能量的需求大大增加,所以辅酶q10可减少人心脏和肌肉自由基生成。对于要维持身体健康的人来说,辅酶q的推荐使用量为每天30毫克,如果用治疗各种疾病,所使用的量就要高于这一剂量。

番茄红素

番茄红素是近几年国际上最新发现的一种更强有力的抗氧化剂。它如同β-胡萝卜素,属胡萝卜素类物质,在大多数水果和蔬菜中可以找到,是一种天然的生物色素。由于它具有独特的化学结构,所以可以消除自由基,尤其是氧自由基。据报道番茄红素提高机体免疫机能的作用比维生素e强100倍。

SOD

SOD是Super Oxide Dimutese缩写,中文名称超氧化物歧化酶,是生物体内重要的抗氧化酶,广泛分布于各种生物体内,如动物,植物,微生物等。SOD具有特殊的生理活性,是生物体内清除自由基的首要物质。SOD在生物体内的水平高低意味着衰老与死亡的直观指标;现已证实,由氧自由基引发的疾病多达60多种。它可对抗与阻断因氧自由基对细胞造成的损害,并及时修复受损细胞,复原因自由基造成的对细胞伤害。由于现代生活压力,环境污染,各种辐射和超量运动都会造成氧自由基大量形成;因此,生物抗氧化机制中SOD的地位越来越重要!

蛋氨酸亚砜还原酶A (MsrA)

蛋氨酸亚砜还原酶A是继超氧化物歧化酶之后的另一种引起自由基医学界和老年医学界广泛关注的抗氧化酶。与超氧化物歧化酶相比,它不仅可以在细胞内发挥清除氧化因素的作用,还可以对已经发生蛋白质氧化进行有效修复,增加它的水平和活性可以延长多种生物的寿命。蛋氨酸亚砜还原酶A的表达在多种衰老组织中显著下降。

蛋氨酸亚砜还原酶A(MsrA)是目前发现的可在生物体内还原逆转蛋白质蛋氨酸残基氧化结构变化和功能损伤的主要抗氧化酶系统。硫氧还原蛋白(Trx)是一种低分子量、进化上高度保守的有还原二硫键氧化产物活性的蛋白质,主要功能是调节细胞胞内氧化还原平衡,参与氧应激诱导的细胞凋亡。它既是MsrA系统在体内发挥功能最重要的伴侣分子,同时也是还原体内半胱氨酸残基氧化最重要的功能分子。

最新研究表明,利用基因工程技术开发的重组Trx-Tat-hMsrA融合蛋白,可以进入细胞显著减少氧化应激引起的细胞损伤,清除氧自由基并降低氧化应激引起的蛋白质氧化水平,减少衰老过程中脂质过氧化引起的细胞损伤,缓解衰老过程中脂质过氧化引起的病理变化。

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